La boca del Nilo transporta a los oyentes a la expedición ficticia que el emperador Nerón envió en el año 60 o 62 d.C. al corazón de África, con el objetivo de investigar el poder del reino de Meroe y llegar a las legendarias fuentes del Nilo. Sin embargo, la novela comienza años más tarde, durante una fiesta organizada por el poderoso africano en su casa de Asia. Esta parte se relata en tiempo presente. En la fiesta se encuentra Agrícola, un mercader que participó en aquella expedición, hecho que el anfitrión conoce. A lo largo del evento, el anfitrión instiga a Agrícola para que cuente su aventura.
La historia, ya narrada en pasado, salta a la isla de Filé, en la Primera Catarata y uno de los bastiones más al sur del Egipto controlado por los romanos. Allí, en la orilla, se está reuniendo una gran expedición formada por legionarios, auxiliares, mercenarios y comerciantes. Estos forman una unidad llamada vexilum, que estará bajo el mando de dos hombres muy diferentes entre sí. Uno de ellos es el tribuno pretoriano Emiliano, de familia aristocrática y de camino hacia puestos políticos más altos. El segundo es Tito, un soldado profesional que comenzó como legionario raso y ha alcanzado lo máximo que el escalafón permite a alguien de su clase. Son dos hombres de orígenes, mentalidades y experiencias muy distintas, obligados a compartir el liderazgo. A lo largo del viaje, habrá tensión entre ellos, lo que a veces desembocará en enfrentamientos, pero también en esa extraña complicidad que a veces surge entre los opuestos.
El tercer protagonista es la sacerdotisa nubia Senseneb, enviada a la expedición por los reyes de Meroe. Oficialmente, debe acompañar a la expedición, pero para todos está claro que también tiene la misión de vigilar e informar sobre las fuerzas romanas. Senseneb establecerá una relación amorosa dual, tanto con Emiliano como con Tito, lo que incrementará la tensión por un lado y cargará de ambigüedad el trato entre estos dos hombres por otro lado.
